La Lettre du – N°21 - décembre 2004

Levasseur R, Dargent-Molina P, Sabatier JP, Marcelli C, Breart G. La prise de béta-bloquants n'a pas d'effet sur la densité minérale osseuse ni sur le risque fracturaire : résultats de l'étude EPIDOS
Rejnmark L, Vestergaard P, Kassem M, et al. Fracture risk in perimenopausal women treated with Beta-blockers. Calcif Tissue Int. 2004;75(5):365-72 [résumé]
Schlienger RG, Kraenzlin ME, Jick SS, Meier CR. Use of beta-blockers and risk of fractures. JAMA. 2004 Sep 15;292(11):1326-32 [résumé]
voir aussi :
Pasco JA, Henry MJ, Sanders KM, et al. Beta-adrenergic blockers reduce the risk of fracture partly by increasing bone mineral density: Geelong Osteoporosis Study. J Bone Miner Res. 2004;19(1):19-24 [résumé]
Reid IR, Gamble GD, Grey AB, Bauer DC. Beta-blocker Use, BMD and Fractures in the Study of Osteoporotic Fractures (SOF). JBMR 2003 ;18(Suppl2) :SU327[sur le site de l'ASNM]

2. Enquête CNAM "Bon Usage du Médicaments - Ostéoporose"

Coché également au congrès de la SFR novembre 2004, les présentations de S. Perrot concernant une enquête de la CNAM menée de mars à juillet 2002, et évaluant les prescriptions des traitements de l'ostéoporose (étidronate - alendronate - risédronate - et raloxifène). Cette enquête diligentée du fait de l'augmentation conséquente des remboursements de ces médicaments (50 M€ en 2000, 150M€ en 2003). 10 526 questionnaires ont été envoyés. Le taux de réponse : 69.4%. Ont été particulièrement étudiés les médecins prescripteurs, l'adéquation avec l'AMM, l'ITR (indication thérapeutique remboursable). Les modalités de prescription de la densitométrie ont fait l'objet d'une étude complémentaire.

Certains résultats sont inattendus, pour le moins : l'ITR n'est respectée que dans 45.3 à 66.6% des cas. Les prescriptions hors AMM sont légions : plus de la moitié pour l'étidronate (les rhumatologues et les généralistes sont à égalité...), pour l'alendronate, environ 18% pour les rhumatologues et généralistes, plus de 30% pour les gynécologues, quant au raloxifène, 62% des gynécologues, 36% des généralistes, 42% des rhumatologues prescrivent hors AMM.

L'interprétation des prescriptions de densitométrie est plus délicate. On retiendra que seuls la moitié des patients ont bénéficié de l'examen, et que les résultats ne sont pas différents entre les groupes. On peut cependant supposer que l'hétérogénéité de données recueillies a posteriori ne permet pas de conclure.

Perrot S, Pigeon M, Busin C, Orlandini C.
Etude de la prescription des traitements anti-ostéoporotiques en France: Qui prescrit? Les autorisations de mise sur le marché et les indications thérapeutiques remboursables sont-elles respectées ?
Place de la densitométrie avant l'instauration d'un traitement anti-ostéoporotique: quelles sont les différences selon les caractéristiques des patients, quelles conséquences pour la prescription?
On trouvera des données détaillées sur le site AMELI, Assurance MaladiE en Ligne, www.ameli.fr
Ostéoporose : étude des prescriptions des biphosphonates et du raloxifène. (93 pages)

3. Place des bisphosphonates dans la prévention de l'ostéoporose

Comment faire pour éviter l'épidémie annoncée d'ostéoporose ? Question d'actualité, lorsque prescrire une estrogénothérapie à la ménopause est controversée, dès lors qu'il n'y a pas de signes climatériques. Les études de prévention sont donc très attendues

3.1. alendronate : Early Post-menopausal Interventional Cohort (EPIC)

La cohorte EPIC concerne 1609 femmes âgées de 45 à 59 ans à l'inclusion, ménopausées depuis au mois 6 mois, d'origine américaine (Portland, Honolulu), anglaise (Nottingham), et danoise (Ballerup). Les résultats à 4 ans ont été publiés dès 1999 [Ravn]. McLung rapporte des éléments complémentaires concernant 585 patientes ayant suivi le même traitement pendant 6 ans (alendronate 2.5mg/j ou 5mg/j versus placebo. Le suivi : DXA annuelle, rachis (critère principal), fémur, avant-bras, corps entier ; biologie (N-télopeptide tous les 6 mois / phosphatases alcalines osseuses), tolérance. Les résultats principaux sont résumés dans le tableau ci-dessous. Des résultats densitométriques comparables sont observés pour le fémur, et persistent même en stratifiant les groupes (délai ménopause, corpulence…). La densité osseuse augmente la première année puis se stabilise au rachis et fémur, mais a tendance à diminuer après la 4^ème année pour le corps entier. L’alendronate ne parvient par à enrayer totalement la déperdition osseuse de l’avant bras. La tolérance est comparable dans les trois groupes.

A noter :

• Le nombre élevé de sortie de l’étude : seules 305 des 585 patientes initiales ont achevé le cycle de 6 ans (environ la moitié, pourcentage comparable dans les trois groupes). Ceci illustre combien il est difficile de motiver des volontaires (et probablement des patientes) pour suivre un traitement préventif plus de 4 ans, en particulier en cas de prise journalière.
• L’hétérogénéité de la population par rapport au le délai/ménopause : en moyenne supérieur à 6 ans à l’inclusion, avec des femmes incluses dans les 6 mois après la ménopause et d’autres beaucoup plus tard, soit des niveaux de remodelage osseux très différents

Que retenir en pratique : de faibles doses d’alendronate freinent le remodelage osseux et préservent la densité minérale osseuse (rachis et fémur), effets se maintenant à 6 ans. Ce type de traitement pourraient représenter une stratégie de prévention de masse de l’ostéoporose (2.5mg par jour équivaut à un peu plus d’un cp à 70 mg par mois…). Reste à démontrer avant d’extrapoler ces résultats à la pratique quotidienne l’intérêt d’une telle mesure en terme de prévention des fractures et non de critères intermédiaires, ce qui imposerait un recrutement très important, et les résultats pourraient n’être disponibles qu’après que la molécule soit tombée dans le domaine public. Ce type d’étude paraît toutefois indispensable à entreprendre, dès lors que l’on prend en compte l’importance du problème de santé publique représenté par l’épidémie annoncée d’ostéoporose.

McClung MR, Wasnich RD, Hosking DJ, et al. Prevention of postmenopausal bone loss: six-year results from the Early Postmenopausal Intervention Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4879-85 [résumé]
Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1999;131(12):935-4 [résumé][fac-similé]

A signaler à propos de faibles doses d'alendronate la micro étude ouverte menée en Thaïlande : 39 femmes ostéoporotiques, traitées durant 1 ans par une dose hebdomadaire de 20mg d'alendronate : le BMD lombaire augmente +6.2%, fémoral stable, CTX urinaire -60%.

Chailurkit LO, Aunphongpuwanart S, Ongphiphadhanakul B, et al. Efficacy of intermittent low dose alendronate in Thai postmenopausal osteoporosis. Endocr Res. 2004 ;30(1):29-36 [résumé]

3.2. risédronate

L'étude concerne 707 patientes (âge moyen 64 ans) ayant un T-score fémoral entre -1 et -2.5 (T-score moyen -1.7), sans antécédents de fractures vertébrales (355 placebo, 352 risédronate 5mg/j). A trois ans, l'incidence de fracture vertébrale est de 2.1% dans le groupe traité contre 8.1% dans le groupe placebo, soit un RR de 0.25 (0.09 - 0.67). Si l'on ne prend en compte que les 371 femmes ayant également un T-score > -2.5 au rachis, on note des résultats comparables mais non significatifs : 7.0 % contre 1.1% de fracture, RR 0.24 (0.05 - 1.11). En somme, résultats tout à fait séduisants en première lecture. La grande faiblesse de cette publication est qu'il s'agit d'une étude post-hoc (pourquoi ne pas donner les résultats concernant les femmes ayant un T-score lombaire entre -1 et -2.5...). On peut donc retenir que la réduction de risque de fracture est une hypothèse très intéressante, que seule une étude contrôlée pourra démontrer. Par ailleurs, les patientes sont celles des études VERT et BMD, la première ne recrutant théoriquement que des patientes ayant des fractures vertébrales.

Siris ES, Barton IP, McClung MR, Grauer A. Reduction of Osteoporotic Fractures with Risedronate in Osteopenic Postmenopausal Women. ASBMR Seattle 1er - 5 octobre 2004: SA404

4. Traitement Hormonal Substitutif de la Ménopause (THS)

Le THS continue de faire couler beaucoup d'encre. Le Pr Cl. RIBOT a fait le point lors de la journée scientifique du GRIO, le 21 janvier 2005 (consulter le programme). A noter en particulier la publication en ligne des premiers résultats concernant l'étude E3N, et les recommandations de la NAMS.

4.1. Les premiers résultats concernant l'étude E3N
Le THS est également affaire d'analyse épidémiologique... Les premiers résultats de l'étude française E3N viennent d'être publiés en ligne (Agnès Fournier et coll.). Ceux ci concernant 54 548 femmes ménopausées, qui n'avaient jamais suivi de THS avant l'inclusion. 53.9 % ont pris un THS (29 420). Durant un suivi moyen de 5.8 années, 948 cancers du sein ont été diagnostiqués. Le tableau ci-dessous récapitule l'influence du THS et de ses différentes modalités sur l'incidence à partir de données recueillies jusqu'en juin 2000.

Risque Relatif (RR) de survenue d'un cancer du sein infiltrant selon type de THS

(*) per-os ou par voie transcutanée

Cette étude souligne l'importance du progestatif et de son type, ainsi que l'innocuité des estrogènes seuls sur le risque de survenue d'un cancer du sein. On retiendra toutefois que la durée moyenne du THS est brève (en moyenne 2.8 ans lors du diagnostic), et certains cancers découverts avant deux années de traitement correspondent probablement à la révélation de tumeurs latentes, comme le suggère le fait que le risque de survenue d'un cancer du sein n'est pas influencé par la durée du traitement. La multiplicité des items étudiés expose à l'inflation du risque alpha. A noter enfin un biais classique de ce type d'étude : les femmes sous THS sont mieux suivies et les cancers du sein mieux diagnostiqués. D'autre part, la population des femmes sous THS est significativement différente : femmes plus maigres, ayant une puberté et une ménopause plus précoce, plus souvent mères, recours plus fréquent à la contraception orale, niveau d'éducation supérieur...

Recommendations for estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women: October 2004 position statement of The North American Menopause Society. Menopause: 2004;11( 6) 589-600 [fac-simile]

5. Egalement consultable ligne, l'actualisation des recommandations AFSSAPS - octobre 2004 - concernant les traitements de l'ostéoporose post-ménopausique, avec en particulier (chapitre IV,4,pp12) des stratégies pratiques prenant en compte âge, antécédents de fractures, facteurs de risque, et bien évidemment densitométrie. Ce document sera actualisé courant 2005 avec la mise à disposition du ranélate de strontium et de l'ibandronate. [consulter les recommandations]