ASBMR Seattle 1er - 5 octobre 2004

Il est délicat d'être exhaustif eu égard au nombre de communications orales et affichées. Le choix partial correspond aux pôles d'intérêt plutôt cliniques et thérapeutiques de la lettre du GRIO. Les résumés sont accessibles in extenso avec un moteur de recherche par sujet sur le site de la SBMR (cliquez ici). Ci dessous quelques instantanés.

1. Histoire d'os, histoire d'hommes …

" MrOS " (Osteoporotic Fracture in Men Study) est le nom de l'étude américaine sur l'ostéoporose chez l'homme débutée à l'instigation du NIH (National Institute of Health). La cohorte MrOS comprend un peu plus de 5 500 hommes âgés de 65 ans et plus (moyenne 74 ans), qui ont été recrutés dans 6 centres cliniques aux Etats-Unis. L'examen initial très complet comprenait notamment des mesures anthropométriques, des tests fonctionnels neuromusculaires, et différentes investigations osseuses, en particulier des mesures de la DMO au niveau du fémur et du rachis par DXA (Hologic QDR 4500W), et du calcanéum par ultrasons (Sahara). Les premiers résultats à 2 ans et demi ont été présentés. Au cours du suivi (taux de participation > 98%), 181 fractures non-vertébrales, dont 30 fractures de l'extrémité supérieure du fémur (ESF), ont été enregistrées et validées (par examen du compte-rendu radiographique ou de la radiographie elle-même). Rapportés au nombre total de personnes-années de suivi, ces chiffres correspondent à un taux d'incidence de fractures de 12.8 pour 1000 personnes-années.

a. Les mesures de la DMO au niveau du fémur et du rachis sont prédictives du risque de fracture : toutes les mesures de la DMO (col, hanche totale, rachis) sont significativement associées au risque de fracture : une diminution de la DMO d'un écart-type (par rapport à la moyenne pour l'age) multiplie le risque de fracture (toutes localisations confondues) par 1.7 environ. Comme chez la femme, la mesure au niveau de la hanche totale est toutefois plus prédictive du risque de fracture de l'ESF que les autres mesures.

b. Les mesures ultrasonores sont aussi prédictives que la DMO : les paramètres ultrasonores (BUA, SOS, QUI) sont tous prédictifs du risque de fracture, leur valeur prédictive est à peu prés aussi bonne que celle de la DMO mesurée en DXA. Une diminution d'un écart-type du BUA, par exemple, multiplie le risque de fracture par 1.7 (ICà 95% : 1.4 - 2.0) et le risque de fracture de l'ESF par 2 (1.3 - 3.5).

c. Les taux de testostérone et d'estradiol libres sont associés au risque de fracture : les taux sanguins de stéroïdes totaux à l'entrée dans la cohorte ont été mesurés sur un sous-groupe de 2618 hommes (sélectionnés par tirage au sort). Le taux d'estradiol libre est positivement associé à la DMO mesurée au niveau de la hanche totale, tandis que le taux de testostérone n'est pas associé à la DMO. Cependant, chacun des 2 stéroïdes est inversement associé au risque de fracture (analyses ajustées par rapport à l''âge) (Risque Relatif pour -1 écart-type 1.4 ; IC 1.0 - 1.8 pour l'estradiol ; RR 1.4 ; IC 1.1 - 1.7 pour la testostérone). La prise en compte du niveau de DMO atténue l'association avec l'estradiol (RR 1.1 ; CI 0.8 - 1.5), mais ne change pas celle avec la testostérone (RR 1.3 ; 1.0 - 1.6). L'association entre testostérone libre et risque de fracture reste significative après ajustement sur l'IMC et les antécédents de chute (RR 1.3 ; 1.0 - 1.6). En résumé, des niveaux bas de testostérone et d'estradiol libres sont tous deux associés à un risque augmenté de fracture. L'association avec l'estradiol semble passer en grande partie par la DMO. Par contre, la testostérone n'est pas associée à la DMO, et son association avec le risque de fracture découle apparemment d'autres mécanismes. Ces résultats suggèrent que les traitements basés sur l'action des stéroïdes sexuels pourraient être efficaces vis à vis de la prévention des fractures chez l'homme âgé.

coché également : Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) et ostéoporose
La testostérone, l'estradiol et la SHBG ont été dosés chez 341 hommes ostéoporotiques ( 57.1 ans, T-score< -2) versus 50 contrôles : la SHBG est plus élevée (38.8 vs 24.4 nmol/l, p< 0.001), et son taux est prédictif à la fois du BMD fémoral et des fractures vertébrales; les taux d'estradiol et de testostérone biodisponibles sont plus bas.

2. Du côté des enfants (session " Bone Acquisition and Pediatric Bone Disease ")

a. Alendronate et Ostéogénèse Imparfaite (OI)
L'efficacité du pamidronate dans l'ostéogénèse imparfaite (OI) est bien établie (Glorieux 1999), mais cette méthode impose des perfusions trimestrielles trois jours de suite. L'olpadronate per os (Sakkers, 2004) donne des résultats intéressants mais le médicament n'est pas disponible. On attendait donc avec impatience les résultats de l'alendronate. Cette étude, débutée dès 1999, multicentrique (16 Shriners Hospitals), a inclus 139 enfants atteints d'OI de type I (moins de 3 fractures), III ou IV. Le groupe placebo a été volontairement limité (30 enfants). La dose d'alendronate est d'un cp de 5mg/j, ou 10mg/j si > 40kg. Le critère principale était la DXA. Le bilan à deux ans :

b. Les os des jeunes filles obèses sont-ils adaptés aux contraintes mécaniques ?
Il est établi que l'obésité accroît le risque de fracture chez l'enfant. D'autre part, la densité osseuse augmente avec le poids. Ces éléments apparaissent contradictoires. T. Lloyd a suivi 74 jeunes filles (17 ans) durant 6 ans en DXA, mesurant à la fois le BMD et les indices biomécaniques du col fémoral (épaisseur corticale en particulier), ainsi que la composition corporelle. Le poids est resté stable chez 50 adolescentes et a augmenté chez 24 d'entre elles. Dans ce groupe, le BMD augmente, mais le rapport indices biomécaniques/poids diminue alors qu'il ne se modifie pas dans le groupe témoin. En revanche, ce rapport biomécaniques/masse maigre (musculaire) est identique dans les deux groupes. En somme, l'os réagit aux contraintes musculaires (dynamiques), mais non aux seules forces statiques (poids)

c. A noter pour les centres explorant les enfants, une nouvelle courbe DXA normale nord-américaine. Cette courbe a été établie à partir d'une population de 793 filles de 6 à 15 ans et 761 garçons de 6 à 16 ans, suivis durant 3 ans, sur Hologic DELPHY, rachis, fémur, avant-bras et corps entier. Une particularité : il s'agit d'une courbe multiraciale.

3. Tériparatide

Tériparatide en association avec le raloxifène
137 femmes ostéoporotiques ont suivi un traitement par tériparatide avec ou sans raloxifène. Après 6 mois, contrairement à ce qui a été observé avec l'alendronate, les résultats densitométriques tendent à être meilleurs avec l'association des deux traitements qu'avec le téripatide seul.

Niveau de remodelage et réponse thérapeutique au tériparatide
Un sous groupe de 520 patientes de la Fracture Prevention Trial, femmes ménopausées ostéoporotiques traitées par tériparatide, a eu des dosages initiaux des marqueurs de formation et résorption osseuse. L'effet antifracturaire du tériparatide est indépendant du niveau de remodelage osseux initial.

4. Alendronate versus placebo après 1 an de PTH 1-84
L'étude PaTH concernait 238 femmes ménopausés ostéoporotiques, traités par PTH 1-84, alendronate, ou l'association des deux (Black NEJM 2003) . Les 119 femmes du groupe PTH ont été suivies une année supplémentaire, et ont reçu soit un placebo (59), soit de l'alendronate 10 mg/j (60). Le groupe placebo perd de l'os (en particulier trabéculaire, -9.9% en QCT), alors que le groupe alendronate augmente sa densité osseuse. Ces résultats soulignent l'importance de la mise en route d'un traitement anti-résorptif après PTH.

5. Ranélate de strontium après 80 ans
Le ranélate de strontium est très bien toléré et réduit significativement l'incidence de fractures chez les femmes de plus de 80 ans après 3 ans de traitement: - 33 % pour les fractures vertébrales, -31% pour les fractures non vertébrales. La population étudiée : âge 83.5 ± 3.0 ans, ostéoporotiques : Tscore lombaire -2.7± 1.7, col fémoral -3.3± 0.7; 49% de fractures vertébrales à l'entrée dans l'étude (on ne dispose pas de données comparables pour d'autres thérapeutiques dans cette classe d'âge).

6. AMG 162 : l'anticorps anti Rank-Ligand d'AMGEN.
Le principe : l'anticorps monoclonal empêche la fixation de RANKL sur son récepteur et ainsi la différenciation et l'activation des ostéoclastes. Cette étude de phase II a inclus 411 femmes ostéoporotiques (63 ± 8 ans, T-score lombaire -2.2 ± 0.8), soumises durant une année à des injections trimestrielles ou semestrielles d'AMG 162 à de doses différentes, vs un groupe traité par alendronate et un groupe placebo. Les résultats densitométriques sont comparables à ceux de l'alendronate. Les marqueurs de résorption diminuent très rapidement. La tolérance est excellente. Les études de phase III sont en cours.

7. De l'ostéoporose au système cardio-vasculaire

L'ostéoporose est un facteur de risque vasculaire : les enseignements de l'étude MORE
L'étude rétrospective s'est penchée sur le groupe placebo de l'étude MORE (2576 patientes). Les événements vasculaires (cardiaques et neurologiques) ont été colligés durant 4 ans. Les femmes ayant une ostéoporose (T-score<-2.5) ont un risque nettement plus élevé d'accident vasculaire que le groupe des femmes ostéopéniques (3.8 vs 0.9%), ce indépendamment des autres facteurs de risque vasculaire.

Les calcifications de l'aorte chez les femmes ostéoporotiques
Leurs incidence et facteurs ont été étudiés par G Rajzbaum et coll :

Prince RL, Devine A , Dhaliwal SS. Results of a 5 year Double Blind, Placebo Controlled Trial of Calcium Supplementation (CAIFOS); Clinical Fracture Outcomes
Dick IM, A. Devine A, Dhaliwal SS. Results of a 5 year Double Blind, Placebo Controlled Trial of Calcium Supplementation (CAIFOS); Vertebral Deformity and Clinical Vertebral Fracture Outcomes

10. Varia

WHI: que se passe-t-il à l'arrêt des estrogènes ?
L'étude WHI a été interrompue le 7 juillet 2002, après 5.6 ans de traitement en moyenne. 10 095 - 5166 du groupe placebo - 4929 traitement hormonal ont été suivies. A 16 mois, le bénéfice en terme de réduction du risque de fracture se maintient dans le groupe précédemment traité (RR 0.76, 0.59-0.99).

Thomas T et al. Positive Effects of Infliximab Therapy on Bone Metabolism in Patients with Rheumatoid Arthritis.

Que se passe-t-il après traitement chirurgical de l'hyperparathyroidie primitive ?
Les marqueurs de formation et résorption osseuse et la densité osseuse (rachis, hanche, radius, corps entier) ont été mesuré durant 3 ans après parathyroïdectomie chez 42 patients. Les paramètres de remodelage diminuent jusqu'à 6 mois, puis ne varient plus. La densité osseuse augmente jusqu'à la 3ème année, de manière plus prononcée en site trabécualire, et moindre à l'avant-bras.

Densité osseuse périphérique, vitesse de déperdition osseuse et risque fracturaire
671 femmes (62.2 ± 9ans) de la cohorte OFELY ont bénéficié de mesures DXA annuelles à l'avant bras durant 11 ans (médiane 9.1 ans). 158 fractures ostéoporotiques ont été observées. La vitesse de déperdition osseuse est prédictive du risque de fractures indépendamment de la densité osseuse elle-même.