La Lettre du – N°8 - septembre 2002

Sommaire :

Polémique concernant les effets délétères du traitement hormonal substitutif: l'avis du Dr E. Drapier-Faure - LYON

L'article concernant le traitement hormonal substitutif parus dans le JAMA ce été (référence et liens ci dessous) a fait couler beaucoup d'encre, que ce soit dans la presse grand public, comme dans celle destinée aux médecins. Il nous a semblé utile de solliciter l'avis du Dr E.DRAPIER-FAURE, expert reconnue dans le domaine de la Ménopause

L'article : Rossouw J.E.et al : Writing group for the Women's Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the women's health initivative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-333

La Women's Health Initiative (WHI) est une étude randomisée, menée dans 40 centres aux USA, dont l'objectif était d'évaluer les bénéfices et les risques d'un traitement hormonal substitutif. L'incidence de 7 pathologies était enregistrée : maladies cardio-vasculaires, accidents vasculaires cérébraux, accidents thrombo-emboliques, fractures du col du fémur, cancers du sein, de l'endomètre et du colon.
L'étude devait durer 8 ans, mais elle a été arrêtée prématurément à 5,2 ans car les auteurs ont estimé que les risques pour les femmes qui prenaient le THS devenaient supérieurs aux bénéfices et dépassaient les limites statistiques fixées au départ. En fait, l'étude n'a été arrêtée que pour le bras comparant 8 506 femmes prenant en continu chaque jour 0,625mg d'estrogènes conjugués et 2,5 mg de médroxyprogestérone à 8 506 femmes prenant un placebo. En revanche, le bras comparant les femmes hystérectomisées prenant donc seulement des estrogènes conjugués sans progestatif associé à un groupe placebo continue puisque là - élément inattendu - les risques ne dépassent pas les bénéfices.

Quelques chiffres :

• la mortalité globale est identique dans le groupe THS et dans le groupe placebo RR = 0,98 (0,82 - 1,18) ;
• l'excès d'événements graves dans le groupe THS est de 19 pour 10 000 AF (1 000 femmes suivies 10 ans)
• le cancer du sein : son augmentation (connue depuis la méta-analyse d'Oxford publiée en 1997) correspond en risque absolu à 8 cas en plus dans le groupe THS pour 10 000 AF. Ce risque est minime à l'échelle individuelle. Il correspond à un risque relatif RR = 1,26 (1-1,59). L'augmentation dans cette étude est sensible dès la quatrième année mais 25 % des femmes avaient déjà pris un THS avant leur entrée dans l'étude.
• Les risques cardio-vasculaires, évalués en risque absolu, sont également très faibles :
  • infarctus du myocarde : 7 cas supplémentaires pour 10 000 AF RR = 1,29 (1,02 - 1,63)
  • accidents vasculaires cérébraux : 8 cas supplémentaires RR = 1,41 (1,07 - 1,85)
  • embolies pulmonaires : 8 cas supplémentaires RR = 2,13 (1,39 - 3,25). Le risque était déjà connu par les études antérieures.
• On note une diminution significative :
  • du cancer du colon : 6 cas en moins dans le groupe THS RR = 0,63 (0,43 - 0,92). Cette diminution du risque était connue mais non démontrée
  • des fractures du col du fémur : 5 cas en moins, toujours pour 10 000 AF RR = 0,66 ( 0,45 - 0,98). Le délai de suivi est trop court pour évaluer le bénéfice réel du THS.Néanmoins il s'agit de la première étude randomisée démontrant l'éfficacité des estrogènes en terme de risque fracturaire

COMMENTAIRES

a) Les résultats de la WHI :

• ne concernent qu'un type de THS à savoir 0,625 mg d'estrogènes conjugués associés à 2,5 mg de MPA. Ces deux molécules sont très peu prescrites en France.
• ne concernent qu'une sous-population de femmes américaines :
  • âgées de 63,2 ans en moyenne (65 % ont plus de 60 ans)
  • obèses (30 % ont un BMI supérieur à 30 & 35% ont un BMI compris entre 25 et 30)
  • 35 % sont hypertendues

b) La WHI n'est, en fait, pas une étude de prévention primaire des MCV :

• les femmes sont trop âgées,
• le THS a été débuté sur des artères probablement déjà athéromateuses (les études chez l'animal ont montré l'inefficacité des estrogènes si l'endothélium est déjà lésé),
• les doses d'estrogènes sont trop fortes pour des femmes âgées,
• le choix du progestatif n'est pas adéquat pour cette population.

En résumé, le traitement prescrit n'était pas adapté à la population qui a été incluse.

c) La WHI confirme l'augmentation du cancer du sein pour un THS de longue durée.

C'est un effet peu important mais logique. Il est similaire à ce qui se passe en cas de ménopause tardive. Plus le THS est pris longtemps, " plus il induit des ménopauses tardives ". Les estrogènes ont un effet promoteur, l'effet devrait probablement être identique quelque soit la molécule d'estrogènes et probablement quelque soit la dose.
La WHI met en cause, pour l'instant, avant tout la médroxyprogestérone dans l'augmentation du risque du cancer du sein, puisque les femmes hystérectomisées prenant des estrogènes conjugués seuls n'ont pas vu à 5 ans une augmentation significative de leur risque de cancer du sein !
A ce jour, il n'existe cependant pas d'explication pour mettre en cause le progestatif : est-ce l'action de la molécule elle-même ? Son interaction possible avec les estrogènes ? Sa prescription en continu ? Rien ne permet de favoriser une hypothèse plutôt qu'une autre. Il faudra attendre les résultats du groupe des femmes hystérectomisées pour confirmer ou infirmer le rôle néfaste ou neutre de la MPA.

CONCLUSIONS

Les résultats de cet essai randomisé ne s'appliquent qu'à une population donnée (dont les critères ont été décrits ci-dessu)s. Ils ne peuvent être en aucun cas extrapolés à la population française, prenant des estrogènes dès la ménopause.

A ce jour, on ne peut savoir si les autres types d'estrogènes, en particulier ceux prescrits en dehors des USA, donnés par des voies différentes, à des doses différentes, associés à des progestatifs différents, donneraient des résultats différents surtout en ce qui concerne les maladies cardio-vasculaires.

Espérons que l'étude WISDOM, étude randomisée anglaise, dont les résultats sont prévus pour 2008, nous apportera des résultats autres…..