La lette du GRIO N°7

Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper M, Pickar JH. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002; 287:2668-76 (résumé)

Description de l'étude :
Cet article s'est attaché à évaluer l'efficacité de faibles doses d'estrogènes dans la prévention de la perte osseuse du début de la phase post-ménopausique (étude HOPE). 822 femmes âgées de 40 à 65 ans (avec une ancienneté de ménopause inférieure à 4 ans) ont été randomisées en 8 groupes pour recevoir en double insu, en plus d'une supplémentation calcique de 600 mg/j :

Les critères d'évaluation comprenaient l'évolution de la densité minérale osseuse (DMO) à la colonne vertébrale, à l'extrémité supérieure du fémur et au corps entier à 2 ans ainsi que celle des marqueurs biochimiques du remodelage osseux : ostéocalcine (OC) et télopeptides N-terminaux du collagène de type I (NTX).

L'analyse en " intention to treat ", tout comme celle des femmes réellement traitées a permis de montrer un gain vertébral dans tous les groupes traités (p<0,01).
Les femmes recevant les ECE à la posologie de 0,625 mg/j avaient présenté un gain osseux à ce site significativement plus élevé que celles recevant 0,3 mg/j (+2,43% vs +1,33%, p = 0,02).
De même pour les 2 doses les plus élevées d'ECE, l'addition de 2,5 mg/j de MPA permettait d'obtenir un gain supplémentaire :+ 3,46% vs +2,43% (p = 0,03) pour la dose de 0,625 mg/j et +3,01% vs 2,09% (p = 0,05) pour la dose de 0,45 mg/j
Au col fémoral, le gain osseux à 2 ans était significatif dans tous les groupes traités par rapport au placebo (p<0,05). Aucune différence n'a pu être noté entre les différentes doses d'ECE et en fonction de l'addition ou non de MPA.
Une réponse osseuse identique était également observée au corps entier.

Au plan biologique, une diminution significative de l'OC et du NTX était observée dans tous les groupes traités. A 2 ans, la diminution du NTX variait de -55% dans le groupe [ECE 0,625/MPA 2,5] à -34% dans le groupe [ECE 0,3/MPA 1,5]. De manière générale, les 2 marqueurs étaient significativement moins abaissés dans les 2 groupes recevant 0,3 mg d'ECE que dans les autres groupes.

Pour ce qui est de la tolérance et en dehors d'une plus grande fréquence d'hyperplasie endométriale chez les femmes recevant les estrogènes seuls (!!) (avec un effet-dose), la fréquence des effets indésirables et les sorties d'étude ont été comparables entre les différents groupes de traitement (16% de sorties d'étude vs 9% dans le groupe placebo). Les mastodynies étaient également significativement plus fréquentes dans les 2 groupes ECE 0,625 mg/j (± MPA).

Commentaires : Les résultats de cette étude, bien faite, randomisée et contrôlée permettent de confirmer l'efficacité même de faibles doses d'estrogènes (diminuées de moitié par rapport à celle habituellement préconisées pour la prévention de l'ostéoporose) pour freiner la perte osseuse du début de la phase post-ménopausique. Il existait une augmentation de la DMO à tous les sites osseux, significativement plus marquée dans tous les groupes traités par rapport au placebo. Cette étude permet également de confirmer la notion d'un effet-dose pour diminuer le niveau de la résorption osseuse, cette notion se traduisant par un gain aux vertèbres (site osseux le plus métaboliquement actif) significativement plus faible dans les groupes recevant la plus faible posologie d'ECE (on peut du reste, regretter que les auteurs n'aient pas exprimé leurs résultats au plan individuel en nous indiquant le pourcentage de " non réponses " dans les différents groupes). La question qui demeure concerne de ce fait le maintien du bénéfice à long terme de ces faibles doses d'estrogènes tant sur le niveau de la densité osseuse, qu'in fine vis-à-vis de leur efficacité anti-fracturaire. En effet, cette étude ne permet pas de répondre à cette question primordiale, notamment pour l'évolution au col du fémur. Or, il apparaît de plus en plus probable qu'à ce site, et même pour des posologies d'estrogènes "standards", le pourcentage de "non réponses" soit plus important à long terme (de l'ordre de 25% des femmes traitées) que ce que les données issues des études à 2 ans pouvaient laisser présager. De plus, une étude cas-contrôle récente suggère que l'utilisation de ces faibles doses ne serait pas associée à une diminution du risque de fracture du col du fémur. En l'absence de données à plus long terme, la prudence s'impose donc chez les femmes à risque présentant déjà une diminution de leur DMO et une surveillance de l'effet osseux de ces THS à faibles doses nous paraît à conseiller. De plus, l'argument soulevé par certains d'une meilleure observance des faibles doses d'estrogènes n'apparaît pas évident sur la base de cette étude, les sorties d'études ayant été identiques dans tous les groupes traités (à l'exception du groupe ECE 0,625 mg/j sans progestatif associé, traitement par ailleurs inconcevable dans la " vraie vie ", du fait de son risque endométrial !).

La revue de la littérature publiées dans la lettre GRIO n°6, juin 2002, concernant le rôle de la leptine sur le tissu osseux a suscité un débat contradictoire. Ci-dessous l’analyse du Pr Thierry Thomas, .

T. Thomas (INSERM 9901, CHU de St-Etienne) ne partage pas les conclusions de cette analyse. Voici pourquoi :

Tout d'abord, seuls les résultats de 3 études épidémiologiques transversales sont discutés et il faut garder en mémoire que seules des associations et non des relations de cause à effet, peuvent être démontrées par ce type d’études. Sato et al. (2001) ont effectivement montré une association négative entre BMD (mesurée par absorptiométrie monophotonique) et les concentrations sériques de leptine mais aussi avec la masse grasse totale, dans une population d'hommes qualifiés de jeunes par l'auteur de la revue, soit 52.1 +/- 8.7 ans... Il faut remettre en perspective ces données avec le reste de la littérature qui n'a jamais rapporté de relation négative entre masse grasse et BMD d'une part et qui n'a habituellement montré une relation positive entre ces deux paramètres que chez la femme (Reid 1992, Khosla 1998) d’autre part. En fait, la plupart des études publiées vont dans le sens d'une association positive entre taux sériques de leptine et BMD chez la femme quel que soit son âge (Pasco 2001, Thomas 2001, Yamauchi 2001, Blain 2002). Il est à ce propos incorrect de prétendre que l’étude de la Mayo Clinic (Thomas 2001) a été conduite sur une population mal sélectionnée, notamment pour l’âge, puisqu’il s’agit justement d’une cohorte stratifiée pour l’âge, représentative de l’Olmsted County, Minnesota, de 343 hommes et 349 femmes, sélectionnés à partir de plus de 2000 patients.
Ensuite, il est important de rappeler les données expérimentales qui ont montré in vitro l’effet stimulant de la leptine sur la différenciation de cellules stromales préostéoblastiques (Thomas 1999) et de cellules ostéoblastiques matures (Reseland 2001), ainsi que son rôle potentiel indirect d’inhibiteur de l’ostéoclastogenèse à travers la stimulation de l’expression d’ostéoprotégérine et l’inhibition de celle de RANK-L (Holloway 2000 ; Burguera 2001) ou la stimulation de l’inhibiteur naturel de l’IL1, IL1-RA (Gabay 2001). Ces résultats pourraient expliquer les résultats d’études interventionnelles chez le rat démontrant une prévention partielle ou complète par l’administration périphérique de leptine, de la perte osseuse induite par l’ovariectomie (Burguera 2001) ou l’immobilisation (Thomas 2001). Il a également été montré que l’administration de leptine à des souris mâles matures augmentaient la résistance mécanique osseuse de plus de 20% (Cornish 2001). D’autres équipes utilisant le modèle de la souris ob/ob déficiente en leptine, ont rapporté chez des animaux jeunes traités par administration périphérique de leptine, une très forte augmentation de la formation osseuse corticale (Steppan 2000).
Enfin, il paraît indispensable de citer les travaux de Ducy et al. (2000) rapportant chez le même modèle de la souris ob/ob mais plus âgée (3 à 6 mois), une augmentation de la masse osseuse trabéculaire associée à une augmentation de la vitesse de minéralisation osseuse. De plus, ces auteurs ont mis en évidence pour la première fois, une possible régulation centrale de la formation osseuse puisque l’administration intra-cérébro-ventriculaire de leptine, à des doses ne modifiant pas les taux sériques, était capable de normaliser cette masse osseuse.

Au total, il est encore difficile d’avoir une image claire de la place de la leptine dans le métabolisme osseux, permettant de réconcilier ces différents résultats. L’obésité s’accompagnant de phénomènes de résistance centrale à la leptine, on peut proposer l’hypothèse que le rôle de la leptine résulte d’une balance entre des effets périphériques directs positifs et des effets centraux négatifs. La leptine est donc certainement un modulateur du métabolisme osseux, mais selon la maturité du tissu osseux, le site osseux trabéculaire ou cortical, ou la voie d’action prédominante, elle pourrait être anabolisante pro-formatrice, anti-résorptive limitant le taux de remodelage, ou freinateur de la formation.

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La Lettre du – N°7 / Juillet-Août 2002