XXIème Journée scientifique du 
- PARIS 18 janvier 2008
PHYSIOPATHOLOGIE
DE L'OSTÉOPOROSE DU DIABÉTIQUE
MH LAFAGE-PROUST 1,
2 T THOMAS 2 , L VICO 1
1
U INSERM 890, Faculté de Médecine, Université Jean Monnet,
Saint-Etienne,
2
Service de Rhumatologie, Pôle Locomoteur, CHU Saint-Etienne.
I-
Introduction
L'existence d'un diabète peut affecter directement,
à divers niveaux, les différents composants du tissu osseux en induisant
une dégradation progressive de la fonction des cellules et une altération
de la matrice organique conduisant à des anomalies quantitatives et qualitatives
du tissu osseux. Au cours de cette revue, nous allons lister les connaissances
concernant les mécanismes moléculaires et cellulaires qui affectent
spécifiquement l'os du diabétique. Les voies métaboliques
altérées au cours du diabète sont principalement au nombre
de quatre et sont très probablement intriquées dans la physiopathologie
des lésions tissulaires survenant chez le diabétique et sont, de
ce fait, des cibles thérapeutiques de choix. On décrit une augmentation
de l'aldose réductase (voie du sorbitol), la formation des radicaux libres
et des formes réactives de l'oxygène (ROS), une accumulation des
produits de glycation avancée (ou AGEs pour advanced glycation end-products)
et une activation de la protéine kinase C (PKC). Malheureusement, nous
manquons d'informations pour chacune de ces voies et sur leur implication spécifique
dans l'ostéoporose du diabétique.
De plus, comme tous les autres
organes, le tissu osseux est vascularisé et innervé, et il est probable
que la microangiopathie ( ) et la neuropathie périphérique ( ) des
diabétiques soient également impliquées dans la fragilité
osseuse que l'on observe dans cette pathologie. Néanmoins, très
peu de données spécifiques concernant l'effet propre des complications
du diabète sont disponibles ( ).
Enfin, le diabète peut affecter
l'ensemble du système hormonal complexe qui régule le métabolisme
osseux et notamment l'axe PTH / Vitamine D, l'axe IGF-1/IGFBP ( ), les stéroïdes
sexuels chez l'homme ( ) et la femme ( ), et les hormones adipocytaires comme
la leptine ou l'adiponectine. Le statut osseux des patients résulte d'une
interaction complexe des effets propre du diabète sur le tissu osseux et
de ceux, parfois protecteurs, de l'obésité ( ) ainsi que du syndrome
métabolique ( , ) dont il est difficile de connaître la part relative.
II- Fractures
et niveau de remodelage chez le diabétique
Les études épidémiologiques
les plus récentes et portant sur de grandes cohortes de patients montrent
que les diabétiques ont un risque accru de fracture ( , , , ). En revanche,
les modifications de densité minérale osseuse (DMO) diffèrent
selon que l'on a affaire à un diabète de type II ou un diabète
insulino-dépendant : le premier est associé à une DMO élevée
et le deuxième à une DMO basse, suggérant des processus physiopathologiques
différents. Dans le diabète de type II, il apparaît maintenant
clairement que la mesure de la DMO n'est donc pas fiable pour détecter
les patients à risque de fracture ( ). Le remodelage osseux est parfois
trouvé similaire aux contrôles ou plus souvent diminué. Dobnig
H, et coll ont récemment comparé 583 diabétiques NID à
plus de 1000 contrôles et rapportent que l'ostéocalcine sérique
est 23% plus basse chez les diabétiques ( ). Les paramètres de résorption
ont été également rapportés plus bas que chez les
contrôles dans certaines études ( ) mais pas dans d'autres ( , )
III-
Le traitement : les thiazolidinediones (TZD)
Les TZD, sous la forme de
la rosiglitasone et de la pioglitasone, sont disponibles depuis quelques années
pour le traitement du diabète. Ces molécules sont des agonistes
de PPAR gamma, un facteur de transcription nucléaire qui joue un rôle
dans le métabolisme des lipides, le contrôle de la prolifération
et de la différentiation des adipocytes et dans la sensibilité à
l'insuline. Ces agonistes de PPAR gamma ont des effets bénéfiques
sur l'inflammation et le stress oxydant et auraient donc théoriquement
améliorer les statut osseux du diabétique. Cependant des études
récentes suggèrent qu'il n'en est rien.
Une vaste étude
prospective a rapporté un risque de fracture deux fois plus élevé
chez des diabétiques traitées par rosiglitazone comparées
aux patientes traitées par metformine ou glyburide ( ). Dans l'étude
Health ABC, des femmes âgées caucasiennes avec un diabète
de Type 2 (n = 666) présentaient une plus grande diminution de DMO même
après ajustement pour les modifications de poids et autres facteurs de
risque, pour chaque année sous TZD (corps entier : -0.61 % /an; 95% ci,
-1.02 à -0.21 % /an), rachis (-1.23 %/ an; 95% CI :-2.06 à -0.40
% /an), et trochanter (-0.65 %/an; 95% CI :-1.18 -0.12% /an). En revanche, aucune
différence n'était observée pour la hanche ou chez les hommes
ou les noirs ( ). Une cohorte de d'hommes âgés suivis 16 mois en
moyenne présentaient sous rosiglitasone (n = 32) une perte osseuse à
la hanche (-1.22 vs -0.2% /an) et au rachis (0.69 vs 2.3% /an) plus importante
que ceux sans TZD (n = 128) ( ). Néanmoins, dans cette étude aucun
ajustement pour les facteurs confondants n'a été réalisé.
Un essai randomisé chez femmes ménopausées non diabétiques
non ostéoporotiques a montré une diminution de DMO plus marquée
après 14 semaines de traitement par la rosiglitasone que dans le groupe
placebo (-1.9 vs -0.2%; P < 0.05). Cette perte osseuse s'accompagnait d'une
diminution des marqueurs de formation de l'ordre de 10% sans modification des
marqueurs de résorption ( ).En mars 2007, la Food and Drug Administration
a émis une alerte concernant les effets potentiellement délétères
des TZD sur l'os du diabétique. Ces effets démontrés chez
l'homme, avaient été décrits précédemment dans
des modèles animaux ( , ). Néanmoins, certaines études suggéraient
des effets variables selon le type d'agoniste de PPAR gamma utilisé ( ,
). Une des hypothèses évoquées pour expliquer l'action délétère
des TZD sur l'os est que ces molécules favoriseraient la différenciation
des cellules souches multipotentes mésenchymateuses présentes dans
la moelle vers la lignée adipocytaire aux dépens de la lignée
ostéoblastique ( ). La rosiglitazone induit également une apoptose
ostéoblastique et ostéocytaire chez la souris ( ) et diminue l'expression
de la leptine par les adipocytes. Des études prospectives portant sur la
pioglitazone sont nécessaires afin de savoir s'il s'agit d'un effet de
classe.
IV-
Conclusion
L'amélioration de la survie des diabétiques s'accompagne
de l'émergence d'une pathologie fracturaire dont la réalité
n'a été mise en évidence que récemment. Les effets
du diabète sur l'os sont complexes car ils s'intriquent avec les troubles
parfois associés de la nutrition, du poids et de l'âge. L'hyperglycémie
chronique a des conséquences directes sur la matrice et les cellules osseuses
mais exerce aussi des effets indirects tout aussi délétères
par le biais de l'inflammation et du stress oxydant. Les modulateurs sélectifs
des PPAR constituent un nouveau traitement du diabète mais certaines molécules
ont potentiellement des effets nocifs inattendus sur le statut osseux des patients.
De nouvelles molécules ayant des effets très sélectifs sur
la sensibilité à l'insuline devraient permettre de surmonter de
problème.
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mise à jour : 26 janvier 2008