XVème
Journée scientifique du 
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PARIS 11 janvier 2002
Ostéogenèses
Imparfaites : Actualités chez l'enfant et chez l'adulte
Pierre Verhaeghe(1), Blandine Gosset(2)
(1) Secrétaire du Conseil scientifique de l'Association de l'Ostéogenèse Imparfaite, BP 075, 80082 Amiens cedex 2
(2) Service de Médecine physique et Réadaptation du CHU d'Amiens
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Introduction
Connue de longue date par les pédiatres et les rhumatologues, ce
syndrome est longtemps resté éclaté sous des noms
de maladies diverses (Lobstein, Porak et Durante, Triade de van den Hoeve…)
expliquant le peu d'intérêt pratique qu'il lui était
porté. Sans se vouloir exhaustif, cet exposé met l'accent
sur quelques notions nouvelles actuelles et à venir.
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Nosologie
La rareté de l'ostéogenèse Imparfaite (OI), jointe
à la diversité des formes explique la perplexité
des médecins dont chacun n'acquiert qu'une expérience limitée.
Réunir un nombre d'observations suffisant et les classer représente
l'étape initiale de toute démarche scientifique. Une classification
n'a d'intérêt que si elle permet de définir des groupes
d'évolutivité différente, homogènes en intra
groupe, ou si elle permet de poser des indications thérapeutiques.
Toutes les classifications proposées avant celle de Sillence ne
répondant à aucun de ces deux critères sont donc
inutiles : vous devez donc définitivement les abandonner. C'est
d'ailleurs cette obstination à refuser la classification anglo-saxonne
qui explique, au moins en partie, le retard pris par les médecins
français jusqu'à il y a peu. La classification de Sillence,
au départ clinique, a évolué en se précisant
et les travaux du Pr F. Glorieux (Shriners-Montréal) sont venus
la conforter par l'étude histomorphométrique puis lui définir
des sous-groupes au groupe IV (V, VI, VII…) dont Sillence reconnaît
qu'il constitue un " fourre tout ". Ainsi les groupes I, II,
III, V, VI, VII sont cliniquement et histologiquement homogènes,
le groupe IV de la classification de Sillence-Glorieux restant à
démembrer. Attendre la connaissance de toutes les mutations génétiques
pour adopter une classification génétique est illusoire
(peut-être erroné car le nombre des mutations observées
est considérable et des mutations différentes peuvent aboutir
à un syndrome clinique identique) : il semble donc que l'étape
histomorphomètrique soit la plus à même de permettre
ce regroupement en classes fiables et reproductibles par des équipes
médicales différentes.
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Clinique
3.1. Fractures pathologiques :
La survenue de fractures pathologiques est le signe le plus évident
du syndrome chez l'enfant. Ces fractures, survenant pour un traumatisme
minime, voire même sans, sont en nombre variable : tel enfant naît
avec des fractures ante-natales d'âge différent et pour certaines
déjà consolidées, tel autre ne débutera les
fractures qu'à l'apprentissage de la marche mais pourra en présenter
d'innombrables et sur plusieurs années. Toutes les formes peuvent
se voir mais une forme à début ante natal est généralement
plus sévère qu'une forme plus tardive. En moyenne c'est
une centaine de fractures que subira un enfant OI au cours de sa vie.
3.2. Autres atteintes orthopédiques :
Les fractures ne sont pas un signe exclusif : amyotrophie, hyperlaxité
et fragilité ligamentaire sont fréquentes. La petite taille
est fréquente mais pas constante. Une scoliose, parfois sévère
peut se développer.
3.3. Les douleurs :
Des douleurs chroniques sont décrites par huit patients sur dix
(enfants comme adultes)
3.4. Autres atteintes non orthopédiques connues :
L'intensité de la coloration bleutée des conjonctives n'est
pas parallèle à la gravité de la forme. Cette coloration,
considérée comme typique de l'OI, quasi-constante chez les
jeunes OI, n'a finalement que peu d'intérêt diagnostic car
passant inaperçue des obstétriciens. La dentinogenèse
imparfaite est retrouvée chez un OI sur deux. Plus constante sur
la dentition de lait et moins sévère sur la dentition définitive.
Sa fréquence est semble-t-il très sous estimée car
les études histologiques (Pr J.A Pouëzat - Nantes) décrivent
des anomalies de la structure dans presque toutes les dents des OI.
Certains signes sont plus tardifs et ne s'observent que pour un type donné
d'OI : hypoacousie plus ou moins sévère (de transmission
ou mixte) d'apparition secondaire (Sillence type I),
3.5. Atteintes considérées comme " rares "
Atteinte de valve cardiaque (insuffisance mitrale ou aortique) (Sillence
type III), L'enfoncement basillaire (Sillence type II ou III) est considéré
comme une complication neuro chirurgicale exceptionnelle mais la difficulté
de sa mise en évidence (reconstructions sagittales de TDM) permet
de se demander si des formes minimes ne sont pas plus fréquentes
et pauci symptomatiques.
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Diagnostic
L'ère de la description " botanique " est dépassée
place à l'action.
Depuis plusieurs années déjà, existent des traitements
efficaces dans l'OI. Sans assurer pas la guérison, ils permettent
de faire régresser les douleurs, augmenter la densité osseuse
et conserver les dents transformant radicalement la vie de ces enfants.
Pour un traitement palliatif, c'est déjà très bien.
Par conséquent l'époque où le médecin, après
une fine observation pouvait se contenter d'une description détaillée
de la symptomatologie est révolue : la prise en charge d'un OI
doit débuter par la description rigoureuse de la forme pour déboucher
sur sa classification (Sillence au minimum, Sillence-Glorieux c'est mieux)
puis sur un traitement appliquant le schéma thérapeutique
efficace. A ce stade, les quelques rares équipes qui en observent
un nombre suffisant annuellement pourront participer à une étude
prospective contrôlée.
4.1 Densité osseuse
L'étude de la densité osseuse (DXA) constitue le critère
objectif du suivi thérapeutique. La fréquence des enclouages
fémoraux contrarie le suivi de la densité à ce niveau,
c'est pourquoi il est habituel de surveiller la densité des dernières
vertèbres lombaires. Si le suivi ne pose pas de problème
chez l'adulte, il n'en va pas de même chez l'enfant où tous
les ostéodensitomètres ne disposent pas des références
adaptées. La croissance des corps vertébraux, leur déformation
par des micro-tassements peuvent venir parasiter l'analyse comparative,
cependant F. Glorieux (Shriners-Montréal) a montré que les
gains en densité dépassent largement les valeurs habituellement
observées.
Reconnaissons que considérer le seuil fracturaire par rapport à
la densité normale moyenne constitue dans l'OI une approximation
car il existe une anomalie de la matrice conjonctive conjuguée
à la perte calcique avec son rôle propre. L'étude
de la densité osseuse montre que les OI ont tous une densité
osseuse basse dés la naissance, cependant celle-ci n'est pas toujours
effondrée (Z score entre -1 et -7). Par contre il est observé
une chute secondaire, parfois considérable. Une nouvelle baisse
est observée à l'adolescence, pouvant expliquer une recrudescence
des fractures à cette période de la vie. F. Glorieux (Shriners_Montréal)
conseille d'arrêter les perfusions de pamidronate lorsque la densité
osseuse est redevenue normale puis de continuer la surveillance densitomètrique.
4.2 Génétique
L'ostéogenèse imparfaite est une maladie de la matrice conjonctive
induisant une fragilité osseuse congénitale, de transmission
généralement dominante et résultant dans la majorité
des cas d'une mutation des gènes codant pour les chaînes
a1(I) ou a 2(I). En effet le collagène 1 est composé de
deux chaînes a 1 et une chaîne a 2 dont les gênes sont
entièrement connus. La recherche de la mutation, sur culture de
fibroblastes, par séquençage systématique (Laboratoire
Pr A. Munnich, Necker-Paris) permet de retrouver la mutation dans environ
70% des OI sans qu'il n'ait été mis en évidence de
lien entre génotype et phénotype. Si la recherche la mutation
n'a pas d'intérêt direct sur le suivi médical des
patients, celle-ci est effectuée dans le cadre de protocoles de
recherche clinique (efficacité d'un bisphosphonate par exemple)
et surtout dans le cadre d'un diagnostic ante natal chez un couple à
risque de transmission. Dans ce cas il est essentiel d'informer le couple
que cette recherche doit être débutée largement avant
la grossesse désirée car la durée de la recherche
peut atteindre plusieurs mois.
4.3 Biopsie osseuse :
L'étude d'une carotte de crête iliaque après marquage
par des cyclines a permis au Pr F. Glorieux de confirmer l'homogénéité
des groupes cliniques I et III et de débuter le démembrement
du groupe IV dans lequel il subdivise le groupe V (antérieurement
connu pour la survenue de cals hypertrophiques) puis les groupes VI, VII
& VIII. La fragilité extrême des os d'un nouveau-né
classé type II explique qu'il ne dispose pas de références
pour cette catégorie.
5 Thérapeutique
Le triptyque Rééducation, orthopédie, bisphosphonates
a des résultats très positifs chez l'enfant.
Dans les prochaines années, les rhumatologues ne verront plus les
mêmes adultes OI tant les traitements vont leur transformer la vie
; ne verra-t-on pas d'autres signes actuellement négligés
prendre plus d'importance car c'est une maladie de la matrice conjonctive
toute entière vu l'ubiquité du collagène 1 ? A tous
âges, les OI doivent bénéficier d'une supplémentation
calcique (500 à 1000 mg) et en vitamine D (400 à 800 UI)
car les études confirment qu'entre un quart et un tiers des OI
aggravent leur fragilité naturelle par une carence.
5.1 Prise en charge précoce de l'enfant :
Celle-ci a une incidence significative sur l'évolution. Laissés
à eux-même certains enfants OI (type III ou IV) tendent à
se replier sur eux-même, évitant les mouvements douloureux
et qui peuvent induire une nouvelle fracture. Ils entrent alors dans un
cercle vicieux aggravant l'ostéopénie. Une prise en charge
précoce est essentielle par un kinésithérapeute pour
permettre à l'enfant de gravir les Niveaux d'Evolution Motrice
(NEM). Le familiariser précocement à l'eau (Bébés
Nageurs) dans les bras de ses parents est une excellente façon
de lui permettre de découvrir son corps, ses possibilités.
Les ostéosynthèses ne sont pas systématiques ; elles
seront réservées aux fractures multiples, dont la répétition
ne permet pas d'acquérir l'autonomie ou lorsque s'observe une déformation
(incurvation en crosse des fémurs lors des fractures du quart supérieur
de la diaphyse) qui constitue un point de fragilité. A l'heure
actuelle il s'agit de clous télescopiques de Bailey & Dubow
qui ont permis de diminuer significativement le nombre de ré interventions.
Une étude prospective contrôlée est en cours (Pr F.
Fassier- Montréal) pour valider un nouveau clou télescopique
qui pourrait s'insérer en chirurgie " mini-invasive "
et expose à moins de migrations.
5.2 Rééducation précoce et prolongée
La rééducation post fracturaire ou post chirurgicale est
relativement connue ; même si la croyance selon laquelle les enfants
se rééduquent tous seuls a la vie dure ! Cette rééducation
est essentielle pour rendre l'autonomie à l'enfant le plus vite
possible et lui éviter une immobilisation prolongée aggravant
la fragilité. De plus les abords péri articulaires induisant
des raideurs articulaires sont nuisibles aux mouvements. Elle doit également
rendre confiance à l'enfant dans ses possibilités.
La rééducation au long cours accompagne l'enfant pour lui
permettre de franchir les différentes étapes du développement
(NEM) alors que la limitation de ses activités physiques ne l'amène
pas toujours à chercher ses nouvelles compétences. Deux
séances de rééducation par semaine paraissent un
bon compromis, à fixer à des horaires compatibles avec la
poursuite de la de l'école.
5.3 Bisphosphonates chez l'enfant
Les résultats du pamidronate (AREDIA®) administré en
perfusion tous les quatre mois chez l'enfant par F. Glorieux publiés
dans le New England Journal of Medicine (ont constitué la révolution
pédiatrique de la fin du XX° siècle. Il s'agit d'un
travail prospectif, non contrôlé, fruit d'une recherche prolongée
sur les ostéopathies génotypiques avec étude d'un
nombre considérable de biopsies osseuses. D'autres séries
(France, Suède, Italie…) sont venues confirmer les résultats
: amélioration de la qualité de vie par disparition des
douleurs chroniques dès la deuxième perfusion, augmentation
de la densité osseuse, diminution du nombre des nouvelles fractures.
La mortalité induite par le traitement est nulle, la seule morbidité
est la survenue d'un syndrome pseudo grippal (rôle des cytokines)
chez un enfant sur six lors de la première perfusion. Le schéma
thérapeutique mis au point par F. Glorieux est maintenant appliqué
scrupuleusement par certaines équipes françaises. Des études
prospectives sont en cours aux USA & Canada pour valider d'autres
modalités d'administration de bisphosphonates per os (alendronate)
ou IV (risédronate) dont les résultats devraient être
présentés à Annecy en août 2002.
5.4 Bisphosphonates chez l'adulte
Les sujets adultes atteints d'OI sont moins bien suivis. Souvent isolés
et mal informés, ils ont tendance à négliger leur
maladie qui se manifeste qu'épisodiquement par des douleurs ou
des fractures. Ils restent avec le souvenir d'une période marquée
dans l'enfance par l'impuissance des traitements mis en œuvre. Chez l'adulte,
à l'heure actuelle, aucun traitement n'a prouvé son efficacité.
A Lyon, une étude prospective (Pr. P.J. Meunier) est en cours (FOSAMAX®
versus placebo) dont les résultats seront disponibles début
2003. Une difficulté importante, rencontrée pour sa réalisation,
a été la grande hétérogénéité
des adultes OI, un nombre important d'entre eux en fauteuil roulant ont
été exclus du protocole.
6 Maladie orpheline doit bénéficier des règles de
médecine factuelle
L'histoire de ces dernières années nous apprend que des
progrès dans la prise en charge du traitement des OI ont été
freinés par la prétendue grande rareté du syndrome
justifiant les approximations thérapeutiques. Maintenant que nous
disposons de traitements efficaces, encore faut-il les utiliser à
bon escient ! L'Association de l'Ostéogenèse
Imparfaite regroupe plus de six cent patients qui peuvent donc être
informés des progrès de la science. Le journal OI Infos
trimestriel permet la régularité de cette information. La
taille de la population française permet la mise en route d'une
démarche de médecine factuelle (Evidence Based Medecine)
dans l'OI qui devrait raccourcir les délais entre la question et
la réponse objective apportée.
7 Conclusion
L'OI est aujourd'hui une maladie pour laquelle une prise en charge et
un traitement sont possibles et nécessaires tout au long de la
vie. Grâce à l'action passée de quelques pionniers,
maintenant grâce à vous, l'Ostéogenèse Imparfaite
n'est plus tout à fait orpheline. Certes elle reste une maladie
génétique peu fréquente, mais des stratégies
thérapeutiques se dégagent comme pour les maladies plus
fréquentes. Au XXI° siècle, continuer à administrer
un traitement non éprouvé, choisi sans objectif global,
c'est se rendre responsable du retard subi par les patients dans le développement
des thérapeutiques nouvelles. La fréquence de l'affection
est vraiment trop faible pour permettre de gaspiller les chances de progrès.
La diversité des spécialistes médicaux, impliqués
dans sa prise en charge, implique le développement de consultations
pluridisciplinaires auxquelles le patient puisse être adressé
une ou deux fois par an pour faire la synthèse globale et permettre
des échanges d'informations entre les différents spécialistes
chez l'enfant comme chez l'adulte. Cette consultation ne saurait être
une main mise du Centre de référence sur les médecins
spécialistes de proximité : pour être efficace, tant
pour les médecins que pour les familles, il faut que les médecins
"de terrain" concernés participent à la discussion
donc à la décision.
L'Ostéogenèse Imparfaite, par l'importance et la rapidité
des progrès observés, peut être considérée
comme un modèle pour les autres maladies génétiques
orphelines ; elle illustre la nécessaire adaptation de nos comportements
individuels comme de notre système de santé.
8 Bibliographie
1. Chevrel G., Meunier J.P. Quel traitement médical pour l'Ostéogenèse Imparfaite de l'adulte. Rev. Rhum (Ed Fr) 1997 ; 64 (5) : 303-306
2. Fassier F., Glorieux F.H. Ostéogenèse Imparfaite de l'enfant.
Cahiers d'enseignement de la SOFCOT, conférences d'enseignement 1999, p 235-252
3. Glorieux FH., Bishop N.J., Plotkin H., Chabot G., Lanoue G., Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Eng J Med 1998; 339 : 947-952
4. Verhaeghe P. L'Ostéogenèse Imparfaite : maladie des os de verre. Frison-Roche édit, Paris 1999, 245 p, ISBN : 2-87671-340-3
5. Ostéogenèse Imparfaite : journée internationale de Formation de Lille. OI Infos 2001, n°38 sup, ISSN : 1267-4435
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